葡萄膜炎的研究进展

　　第一届国际眼免疫和炎症联合会议于1998年6月27日～7月1日在荷兰阿姆斯特丹举行。此会议是由国际眼免疫和眼免疫病理学会、国际葡萄膜炎研究组(international uveitis study group,IUSG)和国际眼炎症学会共同发起和组织的，收到论文250多篇，代表来自30多个国家。这次大会反映了当今国际范围内眼免疫、眼炎症特别是葡萄膜炎研究领域的进展，现将有关葡萄膜炎的资料概述如下。

　　1　葡萄膜炎动物模型方面的研究

　　内毒素即细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的葡萄膜炎(endotoxin induced uveitis,EIU)是人类急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis,AAU)和全葡萄膜炎的的动物模型。用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定LPS注射鼠房水中巨噬细胞移动抑制因子，发现有两个浓度峰，分别在注射后30分钟和24小时。t-PCR、Southern印迹分析发现，虹膜睫状体中此因子表达于注射后4小时增加，24小时达高峰。原位杂交分析发现其mRNA在虹膜、睫状体上皮、视网膜神经纤维层及内核层表达增加，提示此因子在EIU中起着重要作用。

　　将LPS注射至兔玻璃体内，可诱发葡萄膜炎，结膜下注射氯丙嗪可显著抑制此反应。一项研究发现，两种糖皮质激素(醋酸强的松龙、醋酸氟甲龙)和两种非甾体消炎药(氟联苯丙酸、ketorolactrometamine)点眼对EIU均有抑制作用，但前者的效果远大于后者。

　　以往诱导实验性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis,EAU)多使用异种动物视网膜抗原，Namba等合成了牛光感受器间维生素A类结合蛋白(interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP)多肽K2，发现它有致葡萄膜炎活性，在此基础上他们根据相应片段氨基酸序列合成了小鼠K2m肽，用其免疫B10BR小鼠，发现它可诱导T细胞增生反应并能诱导出EAU。

　　Goureau等将150　μg IRBP和佐剂一起免疫氧化氮合成酶正常和缺乏鼠，发现酶缺乏鼠的炎症细胞浸润及视网膜病变均显著轻于酶正常鼠，抗体测定发现酶缺乏鼠的IgG1和IgG2　α反应低于正常鼠，但T细胞反应无差别，提示氧化氮主要通过IgG影响EAU的严重性。

　　野生型小鼠对αB晶状体蛋白耐受，将其基因敲除后用此蛋白免疫则可引起免疫反应，将脾细胞过继转移可诱发葡萄膜炎。对晶状体蛋白诱导葡萄膜炎的基因表达研究发现，C-fos基因、C-jun和Ha-ras基因、IL-2和热休克蛋白基因表达增加，但β转化生长因子基因表达降低。

　　Wildner等根据其氨基酸序列合成了相似于S-Ag的多肽B27PA、B2702PA和B27PD，发现关节强直性脊椎炎患者的T细胞对B27PA肽有增生反应，将这些多肽分别免疫Lewis鼠可以诱发出轻度的虹膜睫状体炎，前两种多肽尚可诱发关节炎。提示分子模拟可能起着重要作用，也揭示出关节炎与葡萄膜炎关联的分子基础。

　　髓磷脂碱性蛋白免疫Lewis鼠可以诱发出实验性过敏性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalitis,EAE),两项研究发现它可伴有前葡萄膜炎，虽然二者同时发生，但葡萄膜炎持续时间较长，此种炎症为葡萄膜炎伴有神经系统损害提供了很好的研究模型。

　　FasL是诱导细胞凋亡的一种重要分子，在眼组织有持续表达，是维持眼免疫赦免特性的一个重要机制。Smith等以黑色素诱导的葡萄膜炎(experimental melanin-induced uveitis,EMIU)和EIU为模型，探讨了浸润细胞的凋亡，发现两种模型早期的浸润细胞即有凋亡，推测细胞凋亡对炎症有下调作用。

　　对色素上皮诱导的葡萄膜炎、EMIU进行研究发现，前者主要位于眼后段，全身性巨噬细胞排除后则难以发生，于炎症发生前破坏视网膜色素上皮则所致的炎症轻微，于炎症发生时将其破坏则所致的炎症严重，但后者则不受其是否破坏的影响，主要表现为虹膜睫状体炎。

　　α肿瘤坏死因子(tumor　necrosis　factor-α，TNF-α)是一种重要的炎症因子，对EAU鼠血清检测发现，在免疫9天后其水平增高，免疫后7～14天给予抗TNF-α抗体，可显著抑制炎症反应;用IFN-α/β处理IRBP免疫鼠可减轻EAU的炎症反应，并能降低γ-干扰素(γ-interferon，INF-γ)的产生，提高眼内IL-4的水平。

　　2　葡萄膜炎的免疫反应和细胞活素研究

　　最近研究发现睫状体上皮可能是前葡萄膜炎的靶部位，用pANCA单克隆抗体(一些前葡萄膜炎患者有此种抗体)进行分析，发现抗原仅限于视网膜神经节细胞和睫状体，进一步分析发现pANCA仅表达于兔的非色素上皮，用Western blot分析发现，此抗体可对非色素上皮中的几种蛋白发生反应。

　　对AAU和Vogt-小柳原田(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH)综合征患者淋巴细胞对黑素相关抗原的增生反应测定发现，40例AAU中16例、8例VKH综合征中6例、20例对照中1例有阳性反应，25例HLA-B27+的AAU中有14例阳性，而15例HLA-B27-中仅2例阳性，此结果提示黑素相关抗原免疫反应可能在HLA-B27+AAU和VKH综合征发生中起作用。

　　Direskeneli等检测了葡萄膜炎患者对一种与HLA-B和S-Ag有交叉反应的多肽的免疫反应，发现Beh?cc?et病患者的反应显著高于前葡萄膜炎和正常对照者。Dunlop等从活动性葡萄膜炎患者房水和外周血分离出T细胞，培养后发现主要为CD4+细胞，表达IL-4、IL-10和IFN-γ。

　　用ELISA对急性视网膜坏死(acute retinal necrosis,ARN)和眼弓形体病患者的眼内液进行测定，发现ARN眼内液中IL-6浓度显著高于对照组，IFN-γ水平在ARN患者高于弓形体性脉络膜炎和其它葡萄膜炎，对照组则测不出IFN-γ,IL-10水平在ARN患者也高于弓形体病患者和对照组。

　　葡萄膜炎患者房水和血清中有增高的IL-6和sIL-6受体，在外源性葡萄膜炎，其增高更为显著，眼内液的IL-6水平不管在正常情况下还是病理情况下都高于血清水平，正常房水浓度为40.4 pg/ml，而正常血清为5.2 pg/ml,但sIL-6受体水平则相反，在房水为378.9　pg/ml，而血清为52 749 pg/ml。此提示在眼内有活跃的调节机制。

　　3　感染性葡萄膜炎的研究

　　Verjans等从单纯疱疹病毒Ⅰ型(herpes　simples　virus　I，HSV-1)所致的ARN患者眼内液分离出T细胞系，发现它含有型共同和HSV-1特异的CD4+和CD8+细胞克隆，后者具有细胞溶解作用，并能分泌INF-γ、INF-α、IL-4、IL-5。

　　对139例法国葡萄膜炎患者行房水穿刺和抗疱疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒和腮腺炎病毒抗体检测，发现11.9%的患者系数C阳性(大于3)，对于前葡萄膜炎，系数C阳性者达23.5%，系数C阳性者中87.5%与疱疹病毒有关。与葡萄膜炎有关的疱疹病毒主要为HSV-1，但也可能与HSV-Ⅱ有关。Norrsell等用PCR检测4例复发性脉络膜视网膜炎和全葡萄膜炎患者，发现HSV-2均为阳性，经用无环鸟苷治愈。

　　对9例12只眼怀疑病毒性视网膜炎患者行PCR检测，12只眼泪液检测1只眼阳性，7例房水检测6例阳性，行玻璃体检测的1只眼呈阳性。巨细胞病毒感染是免疫缺陷综合征(acqured immunodeficiency syndrome，ACAID)常伴有的机会感染，有很高的致盲率。Pivetti-pezzi用cidofovir治疗6例此种视网膜炎，其中5例尚给予蛋白酶和核苷类似物，随访4.3个月发现对炎症有很好控制作用。Detrick比较了第一代和第二代寡核苷酸对巨细胞病毒复制的抑制作用，发现二者均有显著的抑制作用，但第二代的抑制作用更强。

　　弓形体所致葡萄膜炎是欧美国家常见的类型。Ronday对155例葡萄膜炎患者眼内液弓形体抗体检测，发现78例拟眼弓形体病中68例获得确诊，临床上未怀疑此病的77例，22例被确诊为弓形体病。眼内抗体主要为IgG和IgA。

　　对184例237只眼弓形体病患者的资料分析发现，136例为先天性感染，48例尚有前葡萄膜炎，131例单眼受累，53例双眼受累，视网膜脉络膜炎230只眼，视乳头炎2只眼，视神经视网膜炎4只眼，乳头旁脉络膜视网膜炎1只眼。视网膜炎位于黄斑区者136只眼，黄斑和周边视网膜者59只眼，周边视网膜26只眼，视乳头周围者9只眼。

　　4　葡萄膜炎临床方面的研究

　　IUSG名誉主席Bloch-Michel教授比较了1982～1988年在Bicetre大学眼科就诊的900例葡萄膜炎患者和1988～1995年就诊的1 600例葡萄膜炎患者的资料，发现两组患者的性别比例相似，发病平均年龄在早年组为31岁，在近年组上升为37岁，主要病因和类型相似，主要为弓形体、单疱病毒、HLA-B27+AAU、Fuchs综合征、Behcet病、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变和类肉瘤病。

　　Rathinam等报道，在南印度Aravind眼科医院和眼科研究所，1995，1996，1997年新患者数分别为187 687，202 540，194729，新葡萄膜炎患者数分别为2 441，2 538、2 467。葡萄膜炎在眼病中所占比例为1.25%～1.30%，其常见的病因和类型为钩端螺旋体(11.6%)、巩膜炎(8.3%)、结核(5.9%)、(病毒5.0%)和Fuchs综合征(5.0%)。在我国常见的VKH综合征和Behcet病，在印度仅占2.6%和1.8%。

　　Cunningham等总结了过去20年中他们诊治的2 960例葡萄膜炎患者的资料，发现儿童占11%，双眼多见，有210例，非肉芽肿性居多，有228例。全、前、中间和后葡萄膜炎分别占43.1%，25.3%，16.0%，15.6%。慢性者占58.7%。

　　以往认为青光眼睫状体炎综合征是一种自限性疾病，对50例53只眼随访观察，14只眼最终出现典型的青光眼改变，病程10年以上者出现此种改变的比例比10年以下者高7.8倍。因此应注意随访视乳头及视野的变化。

　　Stavrou等观察了小梁切除术对20例32只眼葡萄膜炎的影响，平均随访53个月，术后32只眼中炎症复发减少及炎症减轻者23只眼，其中5例可以停用或减少全身药物治疗，可见小梁切除对葡萄膜炎的控制有一定的作用。对250例白内障超声乳化或囊外及人工晶状体植入术患者使用房水闪辉细胞仪观察，发现术后第1天和第3天闪辉及细胞明显，之后减少，至21天基本恢复正常，囊外术后闪辉和细胞值高于超声乳化，联合角膜或小梁切除者，二者值最高。

　　Herbort等用吲哚青绿判定葡萄膜炎的脉络膜受累情况，发现Behcet病、中间葡萄膜炎无脉络膜受累，100%的急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、多发性易消散性白点综合征、后巩膜炎、结核性后葡萄膜炎、VKH综合征、交感性眼炎和75%的弓形体性视网膜脉络膜炎、63%的类肉瘤病所致的后葡萄膜炎出现脉络膜改变。这些改变包括弱荧光性脉络膜病变、弥漫性脉络膜强荧光和局灶性脉络膜强荧光，所有这些改变用检眼镜和荧光素眼底血管造影未能发现。

　　对超声生物显微镜在葡萄膜炎诊断中的价值研究发现，它可以确定前葡萄膜炎时的睫状体内节段性受累，低眼压发生前可以确定睫状体的萎缩，在晶状体植入前可以确定袢的位置，确定周边脉络膜视网膜和睫状体平坦部的细微改变，可以确定炎症情况下各种眼内结构之间的关系。

　　近年来人们探讨用口服视网膜抗原的方法治疗葡萄膜炎的可能性，发现口服抗原可以通过诱导T细胞无能/排除或细胞活素两个途径起到免疫抑制作用。对45例葡萄膜炎患者给予视网膜S抗原、视网膜提取液或安慰剂的治疗表明，虽然患者复发间隔无差别，但用S抗原组易于停用全身所用药物。目前正在用重组人的S-Ag抗原进行治疗方面的研究。

（实习编辑：李亮花）

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