26年追踪发现青光眼遗传密码

　　1985年，一位来自广州郊区的周姓初中女生，因为眼睛常常疼痛、看东西越来越模糊，走进了中山大学眼科中心葛坚医生所在的诊室，她最终被诊断为青光眼。

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　　“这次偶然的接触，开启了我们26年的遗传学合作。”葛坚说，这位周姓女生携带着一个青光眼的遗传“密码”，她与她的家族，为研究人员提供了一个难得的青光眼家系研究样本。而对这个家族的研究，最终成为破解青光眼遗传“密码”的一把钥匙。

　　26年后，中山大学眼科中心眼科学国家重点实验室主任葛坚教授，通过对青光眼家族的遗传学追踪研究，在青光眼多个基础医学研究领域取得突破，他领衔的“青光眼临床诊治模式的转变”项目，荣获2010年度国家科技进步奖二等奖。

　　发现广州一号家系

　　青光眼患者多见于中老年人。在我国，青光眼人均患病率约为1.5%，50岁以上人群患病率高达3.8%。而这位初二的女生，年纪轻轻就患上了青光眼，葛坚认为这不同寻常。

　　周姓女生所患属开角型青光眼。这一类型的青光眼刚发病时，眼压逐渐升高，房角始终保持开放，但多无明显症状，到晚期视力、视野有显著损害时，才会被发现。

　　通过了解，他发现这位女生的58位近亲中有19位是青光眼患者。“这不是散发的患者，属于遗传因素。”

　　葛坚为这一发现感到兴奋。在我国，青光眼是仅次于白内障的第二大致盲性眼病。据估计，国内原发性青光眼病患者人数超过1500万。上世纪80年代，青光眼研究面临三大难题：一是发病机制没有搞清，二是早期诊断困难，三是治疗手段单一。患者的结局往往是失明。

　　葛坚希望改变这一现状。发病机制的研究，非常需要遗传学的支持与基因水平的突破，而周姓女生的独特家系提供了非常好的研究样本。

　　在对这个家系进行“浩瀚”的基因排查时，葛坚锁定了MYOC基因P370L位点。

　　研究发现，在这个家族中，所有该基因位点产生突变的人，均患有青光眼，两者可以画等号。

　　这位女生和她的家族，被命名为广州一号家系(GZ.1)。从此，这个开角型青光眼家系在青光眼研究中扮演着重要角色。

　　青光眼“密码”成了预警信号

　　广州一号家系的发现，意外成为破解青光眼“密码”的钥匙。按照研究的设想，MYOC基因P370L位点突变可以作为家族成员发病的“预警指标”，并有可能成为干预靶点。但是，这一“预警指标”准确吗?

　　为了证明这一设想，葛坚和研究团队开始了长期随访。周姓女生毕业结婚后有了下一代。她的儿子一出生，就得到葛坚团队的“重点关注”。因为研究人员发现，孩子身上同样具有这一突变基因，这位携带遗传“密码”的小孩如果患上青光眼，就证明了上述医学推断的准确性，同时可提供一个完整的遗传学追踪样本。

　　周的孩子一直平安无事，并定期接受青光眼筛查：测量眼压、做眼底镜检查等。到了初三，孩子发病了。

　　对遗传“密码”的破解，使得青光眼与遗传的紧密关系被证实。葛坚指出，这一发现开拓了家族性青光眼基因诊断的新领域，使基因预警成为可能，让人们面对家族性青光眼时不再束手无策。

　　这一追踪不仅针对周的孩子，广州一号家系的下一代，共计12人，都接受了葛坚团队的追踪研究，结果5位基因发生突变的孩子先后发病，7位基因没有发生突变的，都没有发病。

　　继续追踪打开新思路

　　研究人员渐渐推开了一扇窥探青光眼秘密的大门，并顺着这一发现往下延伸，在青光眼发病机制、视神经保护、近视发病机制、近视临床干预等不同研究领域，收获到了不同的研究成果。

　　首先是致病因素，葛坚团队通过实验分析，发现原发性开角型青光眼发病过程中小梁细胞存在线粒体功能障碍，并导致氧化损伤，同时对钙离子应激极度易损，从而引起钙超载并影响其对眼压的调节，进而导致了原发性开角型青光眼的发生。

　　这是世界上首次提出原发性开角型青光眼是一种“线粒体病”。广州一号家系同样贡献了重要的证据，通过和散发的原发性开角型青光眼对比，发现两者具有共同的线粒体致病通路，均属于“线粒体疾病”。

　　在此基础上，葛坚团队率先开展了青光眼基因诊断与筛查研究，提出青光眼症状前诊断的基本策略，将诊断节点由临床期“关口前移”，将诊断时间提前了3年到5年，为青光眼的早期干预提供了可能。

　　依据这一思路，研究人员将线粒体治疗的中药川穹嗪，运用到青光眼防治中，发现对视网膜神经元具有良好保护作用，开拓了中药在青光眼视神经保护中的新的应用领域。

　　如今，研究人员在基础研究领域继续深入，在DNA损伤修复、细胞因子、免疫保护及药物缓释几个方面，进行了视神经保护方面的研究。

　　“黑夜给了我黑色的眼睛，我却用它寻找光明。”世界上没有比失去光明还痛苦的事情了。葛坚说，对广州一号家系的研究，为早发现、早治疗，阻断或延缓患者的失明进程提供了可能。

（责任编辑：蔡明花）

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